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PD治疗领域大事记:再启新程,持续关注PD患者症状改善

来源:基奥资讯网
  

  3月4日,卫材神经科学高峰论坛在上海隆重举行。来自多个国家的神经领域的学者和专家出席了会议。其中,帕金森病(PD)的诊疗及研究进展的学术分享引起广大参会医生的兴趣,专家们围绕PD相关话题展开积极的探讨。值此之际,卫材公司宣布恩他卡朋(珂丹)及恩他卡朋双多巴片(达灵复)即将开启新征程,由卫材公司在中国大陆进行再上市。

  再启新程

  PD作为一种神经退行性疾病,主要表现为静止性震颤等运动症状和非运动症状。临床中左旋多巴(LD)为主要治疗之一,但随着用药时间的持续和疾病的进展,患者出现“剂末现象”等运动并发症的风险逐渐升高。研究表明,儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂可选择性抑制外周COMT,减少LD在外周通过COMT途径分解代谢,进而提高LD生物利用度。早在1982年,奥利安公司就开始启动COMT抑制剂的开发,并很快确定将恩他卡朋分子开发成与LD联用的药物。1995年,恩他卡朋治疗PD患者的Ⅲ期临床研究取得成功,1998年,恩他卡朋在欧洲上市,第二年,美国食品与药物管理局(FDA)批准该药在美国上市。2005年,中国的PD患者迎来恩他卡朋片在中国大陆的上市,患者长期使用LD后并发的症状波动现象在与恩他卡朋片联用的情况下得到有效改善。

  在生物等效的前提下,从方便患者、提高用药依从性的角度出发,2000年LD+卡比多巴+恩他卡朋复方制剂的开发启动。2004年,LD+卡比多巴+恩他卡朋开发成功并在欧美上市。2013年,LD+卡比多巴+恩他卡朋在中国大陆上市。该药进入中国后,为中国医生和PD患者提供了有效、个性化的治疗方案选择,进一步帮助改善了PD患者的症状。

  2017年,卫材中国宣布两个药品在中国大陆进行再上市。卫材公司表示,他们未来将持续关注PD患者症状改善,全力提高PD患者生活质量。在即将谱写的新篇章里,力争搭建更为高效的推广和交流平台,促进临床医生的经验交流和学术分享,最终使患者受益。

  LD联合COMT抑制剂用于改善PD患者的“剂末现象”

  PeterJenner教授

  英国伦敦国王学院詹纳(PeterJenner)教授指出,LD仍是治疗PD的最佳药物,适用于所有PD患者,在疾病早期即应开始使用。但是,随病程发展与药物应用时间的延长,单剂LD的作用持续时间缩短。许多患者在疾病早期便已出现“剂末现象”。中国多中心研究显示,“剂末现象”总发生率为46.5%,且发生率随病程进展而增加。增加LD单次给药剂量、增加给药频率等方法可以改善这一运动并发症的发生,但是有较多不良反应,可能增加异动症风险、产生更多脉冲样多巴胺能刺激等。使用LD控释片是应对策略之一,然而也存在药物吸收及药代动力学不稳定的问题。Jenner教授指出,LD外周代谢是影响LD水平的重要因素。使用COMT抑制剂,有抑制外周LD通过COMT途径代谢,延长LD半衰期、减少血药浓度波动、增加生物利用度等获益。研究显示,LD联合多巴胺脱羧酶(DDC)抑制剂和COMT抑制剂可增加LD的血浆暴露量、延长LD半衰期、避免LD浓度波谷值过低,从而增加大脑对LD的摄取,为出现“剂末现象”的PD患者带来临床获益,提高生活质量。基于临床证据,国内外指南对恩他卡朋联合LD用于治疗“剂末现象”进行了A级推荐。然而,恩他卡朋和LD单药联用依然面临挑战,如药效发挥是否最佳、患者依从性等。恩他卡朋双多巴片的出现解决了这一问题,研究显示,恩他卡朋双多巴片作为新一代复方左旋多巴,可双酶抑制LD的外周代谢,平稳提高脑内多巴胺水平,有效改善运动功能,提高症状改善率,且用便依从性好。

  从症状分型看PD的治疗与管理

  张宝荣教授

  浙江大学医学院附属第二医院张宝荣教授表示,PD作为第二大常见的年龄相关的神经退行性疾病,影响了我国大约200万老年人患者(≥65岁,发病率1.7%)。临床症状主要包括静止性震颤、强直、运动迟缓和姿势平衡障碍等运动症状及非运动症状如嗅觉减退、、便秘与等。

  震颤性PD患者疾病进展缓慢,对LD有较好反应,预后良好。步态障碍(PIGD)型患者则病程进展较快且预后较差,临床常表现为较早期姿势反射丧失、冻结步态(FOG)、延髓功能紊乱、易并发非运动症状等。张宝荣教授指出,PIGD型患者是跌倒高风险患者,一项国外随访15年的研究显示,患者病程中位时间11.5年时,因PD症状而导致跌倒的发生率高达81%。研究显示,PIGD型患者较混合型、震颤型患者生存率更低。

  张宝荣教授指出,对震颤型PD患者,根据起病年龄及症状不同,在起始可选择性给予抗胆碱能药物、β受体阻滞剂、多巴胺受体激动剂以及LD;当该类患者年龄≥60岁时,起始治疗推荐为LD;当LD治疗出现症状波动时,可加用单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂或COMT抑制剂治疗。

  对PIGD型患者,应以预防为主,治疗方面主要致力于最小化、延迟及缓解运动受损症状。对姿势不稳、步态障碍、运动迟缓为主要症状的轻度PIGD型患者,《美国医学会杂志》(JAMA)推荐起始使用MAO-B抑制剂或金刚烷胺治疗;对重度PIGD型存在症状波动的患者,建议给予LD联合多巴胺受体激动剂或MAO-B抑制剂治疗。FOG是PIGD型患者较为常见的症状,发生率为25%~60%,患病率随病程延长而增加。多项研究表明,司来吉兰可降低FOG发生频率和严重程度,为优选药物之一。研究还表明,司来吉兰改善60%PD患者胸前屈的症状;长期单用司来吉兰或与LD联用可部分改善强直评分。

  PD“剂末现象”的治疗策略

  商慧芳教授

  LD是治疗PD患者的主要药物之一,临床常与DDC抑制剂联合使用,但其疗效随疾病进展和使用时间的延长而逐渐减退,临床常发生症状波动和异动症。四川大学华西医院商慧芳教授指出,“剂末现象”作为症状波动的主要表现之一,是LD治疗常见的并发症。具体表现为患者在下一次预定剂量的抗PD药物服用之前,出现可预测的一种或多种PD征兆或症状。证据显示,LD半衰期短,代谢速度快,其血浆浓度波动引起脑内多巴胺水平的变化,进而引起症状波动。有文献报道,服用LD一年内,出现“剂末现象”的患者接近30%;服用LD5年以上,出现“剂末现象”的患者比例超过60%。

  关于“剂末现象”的发生时间,研究显示,PD早中晚期都有发生,但中晚期发生率更高。作为疾病进展的重要信号,剂末现象问卷-9(WOQ-9)被运动障碍学会(MDS)推荐为PD患者“剂末现象”的诊断筛查工具。

  治疗方面,根据国内外指南,对于出现“剂末现象”的PD患者,可使用LD联合COMT抑制剂(恩他卡朋,A级证据)、MAO-B抑制剂及多巴胺受体激动剂等进行治疗。研究显示,与安慰剂相比,无论是否服用多巴胺受体激动剂或司来吉兰、恩他卡朋治疗均显著增加“开”期时间或减少“关”期时间,改善运动功能,并可使LD每日给药次数维持稳定,临床上常作为PD患者症状波动治疗的首选药物。

  商慧芳教授表示,在与单独联合恩他卡朋片具有生物等效性的情况下,恩他卡朋双多巴片作为新一代复方左旋多巴,可同时抑制LD通过外周DDC和COMT途径代谢,平稳提高脑内多巴胺水平,有效改善运动功能,提高症状改善率。其临床使用方便,患者更易接受,同时具有易操作、易记忆、易吞咽的特点,优于单药联合应用。


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